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《自然》：科学家发现模拟禁食能增强乳腺癌内
作者:网站采编关键词:
摘要：乳腺癌大家都不陌生，是女性恶性肿瘤中发病率第一的癌症。大约有75%的乳腺癌都是雌激素受体和孕激素受体表达阳性的，因此，内分泌疗法是乳腺癌中最常用的一种疗法。但和其他疗
乳腺癌大家都不陌生，是女性恶性肿瘤中发病率第一的癌症。大约有75%的乳腺癌都是雌激素受体和孕激素受体表达阳性的，因此，内分泌疗法是乳腺癌中最常用的一种疗法。但和其他疗法一样，内分泌疗法也少不了有原发性或获得性耐药的问题，限制了患者的长期获益。
有什么办法能让治疗更持久一些呢？来自意大利热内亚大学的研究人员发现，周期性的禁食或模拟禁食或许是个不错的选择。
他们发现，
禁食或模拟禁食可以通过抑制大名鼎鼎的AKT-mTOR通路增强内分泌治疗的效果，延缓耐药性的出现，同时还能避免内分泌治疗带来的子宫内膜增厚等副作用，并且在小型人体试验中进行了验证。
研究结果发表在了《自然》杂志上。
禁食和模拟禁食的好处已经有了很多的研究，尤其是在改善代谢疾病和延寿方面，奇点糕之前也介绍过不少了。
图片来自pexel.com
过去的研究发现，禁食和模拟禁食通常能够减少一些生长因子的水平，例如胰岛素和胰岛素样生长因子1，而生长因子的信号通路又刚好会增强雌激素受体的活性，是乳腺癌患者对内分泌疗法产生耐药性的一个原因。
由此看来，禁食和模拟禁食说不定还真能改善内分泌治疗的效果，延迟耐药性的产生。
为了验证这个思路，研究人员先在激素受体阳性的人乳腺癌细胞系中进行了体外实验，他们用低血清低葡萄糖的培养基模拟了禁食或模拟禁食的条件，发现
他莫昔芬和氟维司群的抗肿瘤活性都增强了。
将癌细胞移植给小鼠，再进行同样的实验，也观察到了同样的结果。而且以周期性的模拟禁食还阻止了小鼠对他莫昔芬的获得性耐药。
在小鼠中，
禁食或模拟禁食降低了它们的血糖水平和血清C肽水平，以及IGF1和胰岛素样生长因子结合蛋白3的水平，但增加了IGFBP1的水平。
IGFBP3就像它的名字一样，可以和IGF1结合，主要是为了保护它不被快速降解，而IGFBP1则是可以代替IGF1和IGF受体结合，抑制IGF1发挥作用。
由此可见，
禁食或模拟禁食降低IGF1水平的同时还抑制了它和受体结合发挥作用的可能性。
除此之外，
瘦素的水平也有所降低，瘦素也是促进激素受体阳性乳腺癌细胞生长的因子之一，还会干扰内分泌治疗的效果
。
正常饮食、禁食和模拟禁食对IGF1、C肽和瘦素水平的影响
反向实验的结果显示，增加模拟禁食+氟维司群治疗的乳腺癌小鼠的胰岛素、IGF-1或瘦素的水平，会让增强的氟维司群的活性再跌回去。
通过对从小鼠中分离出的肿瘤进行分析，研究人员发现，模拟禁食+氟维司群治疗的小鼠的肿瘤中，AKT和p70S6K的磷酸化水平降低，PTEN的水平增加。p70S6K是促进癌细胞增殖、存活和侵袭的雷帕霉素靶蛋白的靶点，而PTEN则是AKT-mTOR的负调节因子。
在已知的PTEN增强子中，肿瘤抑制因子——表皮生长因子1得到了研究人员的重点关注，原因有三点，第一，它的表达与乳腺癌患者的良好预后有关，第二，它的表达受到雌激素受体的抑制，第三，在禁食期间，健康组织中，它的水平会明显增加。
这次，研究人员发现，
禁食+内分泌治疗在激素受体阳性的乳腺癌细胞系和类器官中，都增加了EGR1的表达水平，而EGR1的沉默则降低了PTEN的水平和对AKT的抑制，也降低了禁食+内分泌治疗的抗肿瘤活性。
从这些实验结果中可以看出，
禁食主要可以通过降低胰岛素、IGF-1和瘦素，以及提高EGR1和PTEN的水平，抑制AKT-mTOR信号通路，增强治疗内分泌治疗的效果。
不但如此，通过基因表达微阵列和基因组富集分析，研究人员还观察到了细胞周期相关基因的表达减少，和细胞周期调节剂的作用差不多，
禁食+内分泌治疗通过减少细胞周期蛋白D1，诱导了G0-G1期的细胞周期停滞。
再联合细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂哌柏西利，在乳腺癌小鼠中，获得了更持久的对肿瘤的控制，延迟了小鼠对氟维司群的耐药性的产生。
而如果是
之前没有进行禁食的小鼠，在对氟维司群和哌柏西利耐药后加入周期性的禁食，小鼠的肿瘤会重新获得对药物的敏感性，出现缩小。
不同治疗方案下，肿瘤体积的变化，粉色为模拟禁食+氟维司群+哌柏西利
除了治疗效果更好，禁食还有一个好处就是，副作用减少。使用他莫昔芬治疗的乳腺癌患者通常都会出现子宫内膜增厚，这是他莫昔芬的抗雌激素作用作用导致的，而加入禁食恰好可以预防这一副作用的发生，同时，禁食也阻止了小鼠子宫扩大和腹部脂肪增多。
文章来源：《自然科学史研究》 网址: http://www.zrkxzzs.cn/zonghexinwen/2020/0720/401.html